药学院周璐课题组研究发现PGAM1别构抑制剂

近日，复旦大学药学院周璐课题组联手上海交通大学医学院沈瑛课题组和上海中医药大学陈红专课题组发现，新型磷酸甘油酸变位酶1(PGAM1)别构抑制剂对非小细胞肺癌的增殖和转移具有抑制作用。北京时间10月10日晚，研究成果以《磷酸甘油酸变位酶1的新型变构抑制剂抑制非小细胞肺癌的生长和转移》(“A novel allosteric inhibitor of phosphoglycerate mutase 1 suppresses growth and metastasis of non-small cell lung cancer”)为题在线发表于《细胞·代谢》(Cell Metabolism，影响因子22.415)。

PGAM1作为糖酵解通路的重要功能酶之一，催化3-磷酸甘油酸(3-PG)转化生成2-磷酸甘油酸(2-PG)，促进葡萄糖代谢和能量生成。它通过调节3-PG与2-PG的转化平衡来影响其他代谢通路，参与细胞内生物大分子合成和维持氧化还原稳态，对肿瘤细胞的增殖及转移具有促进作用。研究表明，PGAM1在多种恶性肿瘤包括非小细胞肺癌中普遍高表达，且与不良预后呈正相关。因此，可以将PGAM1作为靶标开发靶向肿瘤代谢的抑制剂。

▲HKB99作用模式示意图

联合课题组运用多种技术手段，通过基于结构的药物设计改造优化，得到了一种新型的PGAM1别构抑制剂，并将其命名为HKB99。这种抑制剂具有高选择性、高活性、低毒性的优势。研究显示，HKB99通过抑制3-PG向2-PG的转化阻断细胞内生物大分子合成和破坏氧化还原稳态，使得非小细胞肺癌和厄洛替尼耐药的肺癌细胞无法生长。此外，HKB99通过抑制PGAM1蛋白与ACTA2蛋白的相互作用进一步抑制非小细胞肺癌细胞的转移。研究工作以小分子同时干预蛋白的酶和非酶功能的双重作用，进一步验证了PGAM1是一个治疗肺癌的潜在药物靶标，为开发具有全新作用机制的抗肿瘤药物提供了新的方向。

复旦大学药学院2013级博士研究生黄科、上海交通大学医学院2018级博士研究生梁倩和2016级硕士研究生周烨为论文的共同第一作者。上海交通大学基础医学院副研究员沈瑛、复旦大学药学院副教授周璐和上海中医药大学教授陈红专为论文的共同通讯作者，复旦大学药学院为论文的第一单位。来自复旦大学药学院、上海市转化医学协同创新中心、中国科学院上海药物研究所、国家癌基因和相关基因重点实验室、教育部细胞凋亡和分化重点实验室、芝加哥大学化学系等单位的多名专家参与研究。国家自然科学基金委员会、上海市科委和上海市教委资助为该研究提供了支持。

据介绍，周璐长期从事基于肿瘤代谢全新靶标的原创性药物发现以及靶点蛋白与药物分子的相互作用机制研究，利用药物化学、化学生物学手段针对肿瘤代谢通路重要靶标酶PGAM1等设计合成小分子药物并研究其作用机制。在Cancer Cell、Nature Chemistry、Nature Communications等杂志上以第一作者或通讯身份发表了多篇论文。